AKG是我們細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體能量代謝過(guò)程中重要的中間產(chǎn)物，近年來(lái)，其在抗衰領(lǐng)域異軍突起，成為一顆冉冉升起的新星。
在2021年，新加坡國(guó)立大學(xué)健康長(zhǎng)壽中心主任Brian Kennedy教授發(fā)表了一項(xiàng)著名的臨床試驗(yàn)，招募多達(dá)42位健康成年人，他們連續(xù)7個(gè)月服用AKG復(fù)合補(bǔ)充劑，最后驚奇地發(fā)現(xiàn)生理年齡減小了8歲 
正因如此抗衰奇效，不少人贊譽(yù)AKG為“青春之泉”。但隨著年齡增長(zhǎng)，我們體內(nèi)的AKG會(huì)不可避免地流失。研究表明，人血漿中AKG從40歲到80歲會(huì)降到僅剩十分之一，且無(wú)法從食物中補(bǔ)充。
所以攝入AKG補(bǔ)劑逐漸成為很多人考慮的選擇。不過(guò)，它究竟安不安全、有沒(méi)有效，以及具體在哪個(gè)方面有效，一直是科學(xué)界爭(zhēng)論的話(huà)題。
圖注：一分子AKG含兩個(gè)羧基，所以吃起來(lái)很酸
有問(wèn)題就有答案！近日發(fā)表于期刊《實(shí)驗(yàn)老年學(xué)》（Experimental Gerontology）的綜述總結(jié)了AKG補(bǔ)充劑在延緩人體衰老方面的全新證據(jù)，系統(tǒng)闡述了其在刺激膠原蛋白生成、抗癌、輔助生殖、細(xì)胞重編程方面的應(yīng)用前景，還提出，AKG可調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)，治療糖尿病。
研究表明，局部使用AKG（例如AKG面霜）能夠刺激膠原蛋白生成，減少皮膚皺紋，促進(jìn)皮膚水合作用和屏障功能；
同時(shí)，這一功效還用于治療燒傷、輔助各種創(chuàng)傷和手術(shù)的傷口愈合、減少疤痕。
據(jù)報(bào)道，在嚴(yán)重?zé)齻颊咧羞B續(xù)三周、每天使用20克的O-AKG（鳥(niǎo)氨酸-AKG）會(huì)延緩蛋白質(zhì)分解代謝。此外，O-AKG可顯著縮短嚴(yán)重?zé)齻颊邆谟纤璧臅r(shí)間。
在哺乳動(dòng)物中，女性出生時(shí)有數(shù)百萬(wàn)個(gè)卵母細(xì)胞。但隨著年齡增長(zhǎng)，它們的數(shù)量急劇減少，質(zhì)量也會(huì)下降。
卵巢衰老的特征是卵巢儲(chǔ)備和卵母細(xì)胞效能的逐漸下滑，最終迎來(lái)絕經(jīng)期和生育能力的喪失。
現(xiàn)代人作息不規(guī)律，卵巢早衰越來(lái)越多見(jiàn)。有生育需求但“感覺(jué)自己抓不住青春尾巴”的女性朋友該如何孕育下一代呢？
感謝現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。輔助生殖技術(shù)通過(guò)把卵母細(xì)胞取出，在體外受精、孵育成早期胚胎，再植入子宮內(nèi)，給許多罹患不孕癥的人帶來(lái)福音。
圖注：IVF（體外受精）全過(guò)程，圖源Google
這項(xiàng)技術(shù)當(dāng)然是很好的選擇，但是與體內(nèi)環(huán)境不同，卵母細(xì)胞在體外成熟時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量ROS（活性氧，包括氧離子、過(guò)氧化物和含氧自由基等），導(dǎo)致DNA損傷、細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡，進(jìn)而造成減數(shù)分裂停滯。
因此，體外受精過(guò)程中，我們需要同時(shí)培養(yǎng)多個(gè)卵母細(xì)胞觀(guān)察成熟情況，增加成功概率。所以大家想要輔助生殖都需要經(jīng)歷打促排卵針、一次取出多個(gè)卵母細(xì)胞的痛苦過(guò)程。
而AKG是一種有效的自由基清除劑和強(qiáng)大的抗氧化劑，它的作用簡(jiǎn)單粗暴：
直接與過(guò)氧化氫（H2O2）反應(yīng)生成無(wú)害的琥珀酸鹽、水和二氧化碳，減輕卵母細(xì)胞的氧化應(yīng)激，使卵母細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量提升[8]，大大提高后續(xù)胚胎篩選的成功率，間接減輕女性在體外受精過(guò)程中的痛苦。
研究發(fā)現(xiàn)，在豬卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)中，AKG降低了ROS水平，并增加谷胱甘肽（GSH，細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑）水平，提高抗氧化應(yīng)激能力。并通過(guò)激活Nrf2/ARE信號(hào)通路來(lái)阻止細(xì)胞凋亡。
嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯空邆冞€做了小鼠在體實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)AKG 顯著增加了小鼠胚泡的數(shù)量、內(nèi)細(xì)胞團(tuán) (ICM) 細(xì)胞的數(shù)量，有利于后續(xù)胚胎的生長(zhǎng)。
總之，AKG在輔助生殖方面具有廣闊的應(yīng)用前景，希望相關(guān)機(jī)構(gòu)予以重視，投入更多資金研究這種有潛力的物質(zhì)，這也是提高生育率的契機(jī)?！?img src="/uploads/2023/03/29/235027.jpg" ss="微信圖片_20230329154956.jpg" />
除了皮膚和輔助生殖方面，AKG在永生黑科技——細(xì)胞重編程上也有亮眼的表現(xiàn)。
前世界首富、亞馬遜公司CEO杰夫·貝索斯想永生想瘋了，斥巨資投資了Altos公司，聚集了一批世界頂尖專(zhuān)家研究細(xì)胞重編程，試圖恢復(fù)已分化細(xì)胞的再生潛力。
2020年，Brian Kennedy在發(fā)表AKG成功延緩小鼠衰老并延壽的驚天成果后接受訪(fǎng)談時(shí)表示：“AKG可作為適度延長(zhǎng)健康壽命的補(bǔ)劑，但也許未來(lái)的干細(xì)胞研究才是抵抗衰老的真正關(guān)鍵所在”。
現(xiàn)在很多研究者認(rèn)為，被寄予厚望的細(xì)胞重編程和干細(xì)胞研究也和AKG脫不開(kāi)關(guān)系，所以Kennedy教授不必謙虛！貝索斯也可以開(kāi)始給AKG投資了！
圖注：細(xì)胞自噬，圖源Google
研究表明，AKG既能提高細(xì)胞重編程的效率、維持干細(xì)胞多能性，又能誘導(dǎo)干細(xì)胞分化。似乎這種雙相作用受氧氣水平的影響。另外AKG還可以和自噬一起調(diào)控分化。
No.1
長(zhǎng)生之路初露曙光，AKG維持干細(xì)胞再生潛力
圖注：AKG在干細(xì)胞自我更新、分化、重編程方面的作用
研究發(fā)現(xiàn)，具有更高分化潛力的干細(xì)胞，甲基化程度往往是較低的。AKG輔助DNA和組蛋白去甲基化，維持干細(xì)胞的多能性。
如何輔助的呢？AKG通過(guò)調(diào)節(jié)TET酶（組蛋白去甲基化酶）和DNMT（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶）輔助去甲基化。
首先，AKG能通過(guò)激活TET酶將已分化的細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞！
其次，研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3β（DNMT3B）的缺失會(huì)增加異檸檬酸脫氫酶（催化AKG生成的酶）的表達(dá)，進(jìn)而增加AKG水平，使干細(xì)胞維持多能性。
最后，AKG還能通過(guò)干預(yù)自噬維持干細(xì)胞多能性：研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體相關(guān)膜蛋白 2A（LAMP2A）是自噬的重要參與者，AKG降低分化基因的表達(dá)，并在 LAMP2A 過(guò)表達(dá)細(xì)胞中維持多能性。
No.2
醒醒，上班了！AKG誘導(dǎo)干細(xì)胞分化
前面提到，在干預(yù)干細(xì)胞方面，AKG是具有雙相作用的。所以，AKG能通過(guò)上調(diào)分化基因、下調(diào)“山中因子”之一OCT4加速分化。
另外，自噬也可通過(guò)降低AKG水平來(lái)抑制干細(xì)胞多能性，輕輕敲醒干細(xì)胞沉睡的心靈，讓它分化為不同的組織細(xì)胞，開(kāi)始工作。
總之，AKG是干細(xì)胞擴(kuò)增和分化的微調(diào)器。
在浩浩蕩蕩的渴盼永生的人類(lèi)工業(yè)，比如細(xì)胞治療、藥物發(fā)現(xiàn)和組織工程中，它參與誘導(dǎo)干細(xì)胞的擴(kuò)增和維持多能性；
而干細(xì)胞最終還是要分化為不同功能的組織細(xì)胞，專(zhuān)一地服務(wù)于人體的某一項(xiàng)功能。此時(shí)，AKG又能輔助誘導(dǎo)分化，高效生成完全分化的功能性細(xì)胞。
講完永生干細(xì)胞，小編想到，癌細(xì)胞不就是具有無(wú)限增殖潛力的細(xì)胞嗎，那么AKG在癌細(xì)胞上又會(huì)有怎樣的作用呢？
你說(shuō)巧不巧，這篇論文也總結(jié)了AKG在抗癌中的作用。
抗癌就是要想方設(shè)法殺死癌細(xì)胞。由于癌細(xì)胞需要不斷增殖，所以它們的能量代謝過(guò)程和正常細(xì)胞的有氧氧化不同。前者通過(guò)更加快速的無(wú)氧糖酵解過(guò)程產(chǎn)生能量增殖、轉(zhuǎn)移。
科學(xué)家們研究了不同種類(lèi)的癌細(xì)胞，首先是危害女性健康的乳腺癌。在人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞系中的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AKG介導(dǎo)葡萄糖代謝從糖酵解到氧化磷酸化的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換，控制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
其次，腺癌細(xì)胞系也是科學(xué)家們重點(diǎn)關(guān)注的。目前發(fā)病率、致死率最高的肺癌，多數(shù)歸屬于腺癌細(xì)胞系。
在人類(lèi)腺癌細(xì)胞系中，二甲基-AKG（dm-AKG）與呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ抑制劑BAY87-2243（B87）結(jié)合，通過(guò)轉(zhuǎn)錄重編程關(guān)閉糖酵解，殺死癌細(xì)胞。（B87單獨(dú)使用不起作用）
值得注意的是，與前兩個(gè)相反，在人腦腫瘤標(biāo)本中，AKG通過(guò)直接結(jié)合 IKKβ 激活 NF-κB 通路，促進(jìn)葡萄糖攝取和腫瘤細(xì)胞存活，從而加速膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)。
讀到這相信大家也發(fā)現(xiàn)了，AKG對(duì)于不同的腫瘤有不同的影響，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)它在癌癥干預(yù)方面的具體效用。
在此特別提醒大家，腫瘤患者及腫瘤恢復(fù)期人群要慎重使用AKG。
不過(guò)目前較為確定的是，AKG能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群改善腸道健康，并干預(yù)阿爾茲海默病等認(rèn)知障礙；還能間接生成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸，有助于長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和記憶力；順便又能增加骨密度……似乎對(duì)老年朋友很友好！
更妙的是，AKG還可以作為調(diào)節(jié)因子干預(yù)糖尿病等代謝紊亂疾病。
大名鼎鼎的雷帕霉素雖然有抗衰作用，但有一定概率引起糖尿病樣癥狀（稱(chēng)為良性假糖尿病）和胰島素抵抗，而AKG可在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮有效作用，改善高血糖癥?！?/p>
此外，AKG是人體內(nèi)本來(lái)存在的物質(zhì)，安全性上更有保障；并且易溶于水，能夠被人體完全吸收。不過(guò)其在服用劑量上也有要求，過(guò)高的服用劑量可能導(dǎo)致頭暈、惡心、嘔吐等嚴(yán)重不良反應(yīng)，而針對(duì)不同性別的適用劑量也需要進(jìn)一步深入探討。
順便說(shuō)一句，AKG吃起來(lái)真的很酸，所以最好以腸溶膠囊的形式攝入，減少對(duì)胃的刺激。
